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TEORIE DELL’INVECCHIAMENTO: LOGORAMENTO DEI TELOMERI

Aggiornamento: 7 nov 2023

Un tipo specifico di instabilità genomica è il logoramento dei telomeri. All'interno del nucleo di quasi tutte le nostre cellule ci sono 46 cromosomi, strutture filiformi che trasportano i nostri geni. Sulle estremità dei cromosomi, ci sono delle strutture chiamate telomeri. Sebbene non contengano geni, i telomeri sono importanti per la replicazione o la duplicazione del cromosoma durante la divisione cellulare.

Perché abbiamo bisogno dei telomeri?

Quando nasciamo, non abbiamo tutte le cellule di cui il nostro corpo avrà bisogno. Man mano che cresciamo, abbiamo bisogno di nuova pelle, ossa, sangue e molti altri tipi di cellule. Anche da adulti abbiamo bisogno di creare nuove cellule. Ad esempio, le cellule della pelle e quelle che rivestono il nostro intestino vengono costantemente sostituite. Tutte queste cellule che si riproducono hanno bisogno dei loro telomeri per la divisione cellulare. Senza questi, le nostre cellule non sarebbero affatto in grado di riprodursi. I telomeri svolgono anche un importante ruolo protettivo. La loro presenza impedisce la perdita di importante materiale genetico durante la divisione cellulare. Fungono anche da “cappuccio” sulle estremità dei cromosomi, impedendo che queste appaiano danneggiate. Questa è una funzione importante, perché i cromosomi danneggiati innescano risposte biologiche indesiderate. La funzione di copertura può essere persa se il telomero diventa troppo corto o viene completamente eliminato, oppure se una proteina del telomero risulta mancante o mutata.

 

Il corpo percepisce i cromosomi scoperti come estremità di DNA danneggiato. Nella maggior parte delle cellule, le estremità danneggiate del DNA innescano alcuni meccanismi di riparazione efficaci e utili ma il malfunzionamento dei telomeri umani può avere anche conseguenze devastanti: i telomeri scoperti possono provocare il caos, uccidendo le cellule e rendendo quelle che sopravvivono geneticamente anormali.

Un tipo specifico di instabilità genomica è il logoramento dei telomeri
Teorie dell'invecchiamento: logoramento dei telomeri

Come già citato, i telomeri tendono ad accorciarsi nel tempo. Ogni volta che una cellula normale si divide, le estremità non vengono copiate completamente e i telomeri diventano leggermente più corti. Alla fine, i telomeri risultano essere così corti che il cromosoma raggiunge una lunghezza critica e non può verificarsi alcuna ulteriore divisione cellulare. Questo fenomeno di invecchiamento cellulare è noto come senescenza replicativa o limite di Halyflick (Hayflick et al., 1961). L’accorciamento dei telomeri è un importante fattore che limita la divisione cellulare. Mentre alcuni lo hanno paragonato ad un orologio biologico genetico, altri hanno descritto il telomero come una “miccia”, che diventa sempre più corta, fino a far esplodere una sorta di “bomba” ad orologeria cellulare che distrugge il funzionamento interno della cellula.

Oggi i ricercatori continuano a studiare l’“orologio” telomerico, sperando di comprendere meglio il processo di invecchiamento e combattere le malattie. Una volta che i telomeri di una cellula hanno raggiunto una lunghezza criticamente corta, quella cellula non può più dividersi. La sua struttura e la sua funzione cominciano a guastarsi. Alcune cellule addirittura muoiono.

Gli scienziati sanno che la senescenza è correlata alla lunghezza dei telomeri, perché l’aggiunta della telomerasi, un enzima che allunga i telomeri, alle cellule consente loro di riprodursi indefinitamente. L’accorciamento dei telomeri è stato associato a numerose malattie, molte delle quali legate all’età. Telomeri accorciati sono stati identificati nell’invecchiamento della pelle, del sangue e delle cellule cardiovascolari. E si è scoperto che le cellule di persone affette da una varietà di malattie, dall’aterosclerosi all’epatite, ai disturbi del sangue, avevano telomeri accorciati. La ricerca sui telomeri e sulla telomerasi è ancora nelle fasi iniziali, ma gli scienziati hanno imparato molto in questi ultimi anni. La conoscenza che hanno accumulato e che continuano a perseguire offre un enorme potenziale per comprendere e forse controllare le malattie della vecchiaia.

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ULTERIORI APPROFONDIMENTI


Sono costituiti da circa 1.000 a 2.500 copie di una sequenza ripetuta di DNA formato dalle basi TTAGGG (T=timina, A=adenina e G=guanina), e da un complesso di sei proteine speciali (chiamato Shelterin), formando un complesso nucleoproteico.


Nella maggior parte delle cellule, le estremità danneggiate del DNA innescano alcuni meccanismi di riparazione. Ad esempio, le estremità danneggiate di due cromosomi con insufficienza telomerica semplicemente si fondono insieme. Questo fenomeno è chiamato unione delle estremità non omologhe (NHEJ, nonhomologous end joining). Nella maggior parte dei casi, questa unione è un processo di riparazione del DNA efficace e utile. Tuttavia, il malfunzionamento dei telomeri umani può avere conseguenze devastanti. Se due cromosomi diversi vengono fusi mediante l'unione delle estremità dei telomeri, non possono separarsi correttamente durante una successiva replicazione. Durante la divisione cellulare, un “tiro alla fune” tra le due cellule figlie sul cromosoma fuso di solito provoca la rottura di questo in due pezzi irregolari. Ciascuna cellula figlia eredita quindi un cromosoma con DNA mancante o extra e con un'estremità (appena danneggiata) a cui manca un telomero. Tale estremità è libera di causare potenzialmente un altro ciclo di fusione e rottura dei cromosomi. Attraverso questo meccanismo, i telomeri scoperti possono provocare il caos, uccidendo le cellule e rendendo quelle che sopravvivono geneticamente anormali. I telomeri proteggono i cromosomi anche da questo tipo di fusioni, definite end-to-end (due estremità cromosomiche fuse insieme).


I macchinari per la replicazione del DNA non possono copiare completamente le estremità dei cromosomi, caratteristica conosciuta in letteratura come il “problema della replica finale” (“DNA end-replication problem”) (Olovnikov, 1973; Watson, 1972).


In laboratorio, la maggior parte delle cellule umane può dividersi solo da 30 a 80 volte prima di smettere di riprodursi. Le cellule prelevate da persone anziane e da persone affette da sindromi da invecchiamento precoce subiscono ancora meno divisioni prima di raggiungere la senescenza.


Un gruppo di ricercatori ha esaminato le cellule di persone affette da progeria, una malattia che fa invecchiare i bambini così rapidamente da farli morire durante l’adolescenza, con molti dei sintomi della vecchiaia. I cromosomi delle loro cellule hanno telomeri eccezionalmente corti, suggerendo che la malattia sta causando un rapido ricambio cellulare. Le cellule stanno esaurendo la loro capacità di riprodursi, il che a sua volta può contribuire al loro invecchiamento precoce.

 
  • American Federation for Aging Research. Telomeres and telomerase, 2016

  • Hayflick L et al. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res, 1961, DOI: 10.1016/0014-4827(61)90192-6

  • Olovnikov AM. A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. J Theor Biol, 1973, DOI: 10.1016/0022-5193(73)90198-7

  • Revy P et al. Genetics of human telomere biology disorders. Nat Rev Genet, 2023, DOI: 10.1038/s41576-022-00527-z

  • Soman A et al. Telomeric chromatin structure. Curr Opin Struct Biol, 2022, DOI: 10.1016/j.sbi.2022.102492

  • Watson JD. Origin of Concatemeric T7DNA. Nat New Biol, 1972, DOI: 10.1038/newbio239197a0




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