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TEORIE DELL’INVECCHIAMENTO: PERDITA DELLA PROTEOSTASI

Aggiornamento: 5 gen

L'omeostasi proteica, o proteostasi, viene definito come il mantenimento di tutte le proteine nella loro forma e abbondanza originali, con lo scopo di garantirne un loro corretto funzionamento. Il compito principale dei geni è trasmettere le esatte informazioni per sintetizzare le proteine, che sono il cuore e l’anima della biologia delle cellule. La composizione e l'integrità funzionale del proteoma cellulare (l'insieme di proteine che è, o può essere, espresso da un genoma, cellula, tessuto o organismo in un determinato momento) sono sotto costante sorveglianza per mantenere uno stato equilibrato di proteostasi.

 

Le proteine regolano praticamente tutte le reazioni chimiche, svolgendo anche un fondamentale ruolo nella struttura della cellula e dell’intero organismo (ad esempio, il collagene). Per svolgere le loro funzioni, le proteine devono essere piegate in forme precise e complesse (dall’iniziale struttura primaria, formata dalla sequenza degli aminoacidi che la costituiscono, a quelle più complesse, terziaria e quaternaria). Tuttavia, con l’età le proteine vengono danneggiate dal normale processo cellulare e quando danneggiate iniziano a ripiegarsi male. L'importanza di un proteoma stabile per la salute fisiologica è sottolineata da numerose patologie umane che sono causalmente associate al deterioramento della proteostasi. Le malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson, di Huntington e di Alzheimer o la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), sono caratterizzate dalla deposizione di aggregati proteici insolubili; anche le cellule tumorali mostrano segni distintivi di proteostasi difettosa. Pertanto, lo squilibrio della proteostasi è stato riconosciuto come una forza trainante centrale e un segno distintivo delle patologie associate all’età.


La proteostasi, il mantenimento delle proteine, può essere alterata in modo permanente o transitorio dallo sviluppo e dall'invecchiamento
Teorie dell'invecchiamento: perdita della proteostasi

L'importanza del mantenimento della proteostasi può essere vista negli elaborati sistemi cellulari per mantenerla: esistono dispositivi molecolari specializzati per riparare e ripiegare le proteine danneggiate nonché per degradare le proteine irrimediabilmente danneggiate e sostituirle. Le cellule eucariotiche mostrano diversi meccanismi di controllo della qualità delle proteine e strategie di sorveglianza. L'abbondanza di proteine e la composizione del proteoma cellulare sono in gran parte regolate a livello della biosintesi proteica. La regolazione della traduzione proteica è accoppiata all'elaborazione dell'mRNA ed è ulteriormente controllata in diverse fasi, tra cui l'inizio, l'allungamento e la terminazione del processo di traduzione (le tre fasi temporali in cui viene suddiviso il processo di traduzione, sintesi, proteica). La fedeltà del proteoma è mantenuta per mezzo di un sistema definito rete di omeostasi (proteostasi) proteica (PN, proteostasis network), un sistema multi-compartimentale che coordina la sintesi, il ripiegamento, la disaggregazione e la degradazione delle proteine. L'attività della PN può essere alterata in modo permanente o transitorio dallo sviluppo e dall'invecchiamento, da alterazioni fisiologiche o dall'esposizione a stress ambientali. Man mano che la sua attività si altera, cambia anche la capacità delle cellule di tamponare l'accumulo di proteine mal ripiegate e/o danneggiate. Pertanto, modifiche temporali e spaziali della PN potrebbero avere profonde conseguenze sull’inizio e la progressione di una malattia. Numerose prove evidenziano il ruolo della proteostasi nell’invecchiamento: le proteine mal ripiegate aumentano con l’età; come si è detto, il ripiegamento errato delle proteine si verifica nel cervello e nei muscoli dei pazienti con l’Alzheimer; il miglioramento ottenuto sia a livello genetico che indotto dai farmaci sul controllo di qualità delle proteine, hanno prolungato la durata della vita negli esperimenti sui topi.

 
  • Labbadia J et al. The biology of proteostasis in aging and disease. Annu Rev Biochem, 2015, DOI: 10.1146/annurev-biochem-060614-033955

  • Powers ET et al. Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency. Annu Rev Biochem, 2009, DOI: 10.1146/annurev.biochem.052308.114844



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