Il presupposto di base della Geroscienza (un nuovo campo di ricerca che cerca di identificare i fattori che determinano il processo di invecchiamento) è che i meccanismi che guidano l’invecchiamento e le malattie legate all’età si sovrappongono, e sette “pilastri” comuni (che rappresentano i meccanismi dell’invecchiamento e le principali aree della ricerca), sono stati identificati nell’infiammazione, rigenerazione delle cellule staminali, danno macromolecolare, stress, proteostasi, metabolismo ed epigenetica (Franceschi et al., 2018). Questi pilastri non operano separatamente ma sono interconnessi, influenzandosi e modulandosi a vicenda, costituendo così una rete integrata. È interessante notare che questi “pilastri” convergono sull’infiammazione (posizionata al centro di questa rete), poiché il deterioramento di uno qualsiasi dei pilastri alimenta l’infiammazione, che successivamente colpisce tutti gli altri pilastri. L’infiammazione cronica aumenta durante l’invecchiamento con manifestazioni sistemiche, nonché con fenotipi patologici locali tra cui arteriosclerosi, neuro infiammazione, osteoartrite e degenerazione dei dischi intervertebrali.
Questa infiammazione cronica, sterile (che si verifica in assenza di infezione e guidata principalmente da segnali endogeni) di basso grado che si verifica durante l’invecchiamento è chiamata “inflammaging”. Il concetto di inflammaging è stato introdotto nel 2000 dal Prof. Claudio Franceschi (Franceschi et al., 2000). L’inflammaging è il risultato a lungo termine della stimolazione fisiologica cronica del sistema immunitario innato, che può diventare dannoso durante l’invecchiamento, un periodo della vita in gran parte non previsto dall’evoluzione, e che rappresenta un fattore di rischio significativo di mortalità e morbilità negli individui anziani. In genere, l’infiammazione è un processo essenziale per proteggersi dalle infezioni virali e batteriche, nonché dagli stimoli nocivi. È parte integrante del processo di guarigione. La risposta infiammatoria deve essere però strettamente regolata per garantire un’efficace protezione immunitaria. È una rete dinamica che si rimodella continuamente nel corso della vita di ogni persona come risultato dell’interazione tra i nostri geni, stili di vita e ambienti. Quando l'infiammazione si prolunga e persiste, può diventare dannosa e distruttiva. È essenziale che l’infiammazione sia adattata allo stress iniziale e si risolva in modo tempestivo e controllato, per evitare patologie associate alla cronicità.
Negli anziani, il rimodellamento del sistema immunitario è caratterizzato dall’incapacità di controllare l’infiammazione sistemica. Con l'età, il numero di linfociti prodotti diminuisce e la composizione e la qualità del pool di linfociti maturi cambiano. Mentre l’efficacia del sistema immunitario adattativo diminuisce, i meccanismi immunitari innati diventano iperattivi e meno precisi, portando ad un aumento dei fenotipi pro infiammatori che contribuiscono all’inflammaging. Di conseguenza, le concentrazioni circolanti di citochine infiammatorie, utilizzate come biomarcatori dell’inflammaging (interleuchina-6, interleuchina-1, fattore di necrosi tumorale-alfa, proteina C-reattiva, prodotta dal fegato e facente parte delle cosiddette proteine di fase acuta, un gruppo di proteine sintetizzate durante uno stato infiammatorio), aumentano. Livelli elevati di IL-6 nel plasma costituiscono un indicatore predittivo di mortalità per tutte le cause nei soggetti che invecchiano. Le cause sono molteplici. Possibili fattori che possono portare all'inflammaging includono sonno insufficiente, ipernutrizione, sovraccarico sensoriale, inattività fisica, microbioma intestinale alterato, barriera epiteliale intestinale compromessa e stress cronico che si verifica in qualsiasi fase della vita dell'individuo. Le citochine con proprietà infiammatorie possono essere secrete anche dal tessuto adiposo, le cosiddette adipochine. Alcune di queste sono prodotte dagli adipociti stessi mentre altre sono prodotte dalle cellule infiammatorie che infiltrano il tessuto. Uno degli obiettivi principali della ricerca sull’invecchiamento è l’identificazione degli stimoli che alimentano l’infiammazione cronica. Vari dati suggeriscono che oltre alle infezioni virali persistenti (come il cito megalovirus) e batteriche (come la parodontite), detriti cellulari, proteine mal ripiegate e ossidate contribuiscono in modo determinante all’infiammazione. In questo quadro, il microbiota intestinale riveste particolare e cruciale importanza, poiché si trova al confine tra dieta, metabolismo e risposta immunitaria innata e anche perché subisce un profondo rimodellamento con l’avanzare dell’età.
Franceschi C et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci, 2000, DOI: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x
Franceschi C et al. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol, 2018, DOI: 10.1038/s41574-018-0059-4
López-Otín C et al. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 2023, DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.001
Rea IM et al. Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol, 2018, DOI: 10.3389/fimmu.2018.00586
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